Farmacologia del sistema Nervioso         

 La anestesia general

Es una depresión reversible y algo selectiva sobre ciertas funciones del S.N.C. producida por una gran variedad de droga's diferentes desde el punto de vista estructural. Esta depresión progresiva de las funciones neurales resulta en patrones de los signos neurológicos cuyas características dependen del tipo de droga y de su concentración sobre el S.N.C. Estos signos neurológicos, cuando se ordenan en estados y planos son útiles al anestesiólogo como un índice del grado de depresión del S.N.C. así como una guía para la administración de la anestesia.

Existe una gran variedad de agentes inhalatorios. Esa diversidad hace que también exista variedad de las estructuras químicas de los agentes. Las diferencias entre las estructuras químicas sugieren que los agentes anestésicos no actúan sobre un receptor específico, sin embargo, la relación entre la similitud de las propiedades fisicoquímicas y las potencias de los anestésicos hace referencia a un mecanismo de acción común y único para todos los anestésicos

Anestésicos Inhalatorios

Oxido Nitroso

A pesar de haberse descubierto hace más de 150 años, es el único gas que se utiliza en anestesia en la actualidad. Para poder producir una anestesia completa por si solo, tiene que utilizarse en altas concentraciones (más del 80%) o en condiciones hiperbáricas, por eso se lo utiliza para producir anestesia por el Efecto del Segundo Gas. Es uno de los anestésicos inhalatorios con mejor coeficiente de partición sangre / gas (0.47) pero a pesar de eso, por su estructura molecular no logra una buena eficacia por sí solo. Sus efectos a nivel cardiovascular son difíciles de observar cuando se asocia a otros anestésicos inhalatorios. También son leves sus acciones a nivel respiratorio. Es un gas no inflamable y no irritante, con un comienzo y terminación de acción rápidos. Es ideal para combinar con otros agentes. Sus desventajas son: que carece de acción relajante muscular, puede producir hipoxia por la alta concentración a la que se utiliza, y también difunde hacia espacios aéreos cerrados, distensibles o rígidos (tubo digestivo, tórax, cráneo). 

Halotano

Es la droga patrón de los líquidos volátiles halogenados. Tiene un coeficiente de partición sangre / gas relativamente bajo (2.3), por lo que produce una rápida inducción y recuperación. Produce una depresión cardiovascular dosis dependiente con hipotensión, bradicardia y reducción del gasto cardíaco. La depresión respiratoria es también dosis dependiente, pero no produce una relajación muscular completa. Los efectos adversos más importantes del Halotano son la sensibilización del miocardio a las catecolaminas con la consecuente aparición de arritmias, la Hiperpirexia maligna y la aparición de hepatitis. Esta última se caracteriza por la aparición de fiebre, anorexia, náuseas y vómitos en los 2 a 5 días inmediatos a la cirugía. El cuadro puede evolucionar hacia la insuficiencia hepática, que tiene un 50% de mortalidad. La hepatitis por Halotano se debería a que entre el 60% y el 80% del halotano administrado se elimina en el primer día, sin embargo, de lo restante, cerca del 50% se metaboliza en 11 hígado y esos metabolitos tóxicos son los que inducen una reacción inmune y la lesión hepática. Estas reacciones y la aparición de nuevos líquidos volátiles son las que hicieron que el Halotano deje de ser uno de los anestésicos más usados. A pesar de ello, sigue siendo bastante utilizado en la actualidad. 

Enfluorano

Posee características similares al Halotano, con un coeficiente sangre / gas levemente menor (1.8). A nivel cardiorrespiratorio, también produce depresión dosis dependiente. La metabolización a fluoruro, mayor que la del Halotano, no produce toxicidad renal y puede utilizarse con cuidado en pacientes con falla renal. A nivel hepático puede producir ciertas alteraciones que se corrigen rápidamente, sin embargo, la administración repetida de Enfluorano puede producir necrosis hepática. Las concentraciones altas pueden producir convulsiones. Este anestésico permite cambiar rápidamente la profundidad anestésica con leves modificaciones cardiorrespiratorias. Produce una relajación muscular completa y es menos arritmogénico que el Halotano.

 Isofluorano

El Isofluorano tiene un coeficiente sangre / gas menor que el Enfluorano (1.4), proporcionando una inducción y recuperación uniformes y rápidas. Como los anteriores, la depresión cardíaca y respiratoria es dosis dependiente. Las alteraciones renales se corrigen rápidamente durante la recuperación, similar a lo que sucede en hígado, donde no se ha informado insuficiencia hepática luego de su administración. Sólo se metaboliza el 0.2% del Isofluorano que entra al organismo. Es muy poco frecuente la producción de arritmias, produce una buena relajación muscular, y permite controlar el flujo sanguíneo cerebral y así la presión intracraneana. Además, no produce toxicidad hepática ni renal.

Desfluorano

Se diferencia del Isofluorano en que tiene una molécula de Fluor (F) en lugar de Cloro (Cl), pero esto le da un coeficiente de solubilidad sangre / gas de 0.45, similar al Oxido Nitroso, y una rápida velocidad de inducción y recuperación útil para la cirugía ambulatoria. Es menos potente que el Isofluorano. Produce depresión cardiorrespiratoria dosis dependiente, sin toxicidad hepática ni renal. Sólo el 0.02% se metaboliza. A diferencia de los demás, produce una mayor irritabilidad de las vías respiratorias, por lo que es conveniente comenzar a administrarlo luego de la intubación. 

Sevofluorano

Tiene un coeficiente sangre / gas de 0.65, y así características similares al desfluorano, pero con menos irritación de la vía aérea y una excelente estabilidad cardiorrespiratoria. 12 Cerca del 3% se metaboliza y puede producir nefrotoxicidad aunque no se demostró que sus metabolitos sean tóxicos.

 Metoxifluorano

Fue el primero de los éteres halogenados en descubrirse, sin embargo, la alta incidencia de nefrotoxicidad hizo que se dejara de usar.

Anestésicos Intravenosos (Anestésicos Fijos) 

Tiopental Sódico 

Es un Barbitúrico de acción ultracorta, y el único utilizado en anestesia. Su comienzo de acción se debe a que actúa en la fase alfa de distribución, y es por eso que también tiene una duración de efecto corta. Entre 10 y 20 segundos comienza a actuar y dura cerca de 30 minutos. Los Barbitúricos tienen como acción farmacológica la depresión cardíaca, respiratoria y del SNC. En anestesia se utiliza exclusivamente para producir una rápida pérdida de la conciencia durante la inducción. Es una droga muy irritante, y la inyección extravenosa o intraarterial puede producir lesiones graves. Puede producir una depresión respiratoria que lleve a la muerte si no se maneja correctamente la ventilación del paciente. Su mecanismo de acción es la prolongación del tiempo de apertura de los canales de Cl del receptor para GABA, con la consecuente hiperpolarización celular. 

Propofol 

Esta droga es un aceite que se encuentra en una suspensión de leche de soja, por eso es blanco. Produce pérdida de la conciencia casi tan rápidamente como el Tiopental. Produce durante su administración un ardor local, que hace que el paciente pueda describir el trayecto a medida que recorre la vena, esto se puede evitar asociándolo a una mínima dosis de Lidocaína, sin riesgos cardíacos. Disminuye levemente la presión Arterial, pero no se aconseja su uso en pacientes hipovolémicos. Produce una depresión respiratoria que puede llevar a hipoxia y aumento del dióxido de carbono. No produce arritmias ni toxicidad hepática o renal. Su mecanismo de acción es similar al del Tiopental, con prolongación del tiempo de apertura de los canales de Cl del receptor para GABA. 

Ketamina 

De estas drogas, es la única que puede considerarse un anestésico general. Produce la denominada Anestesia Disociativa, que se caracteriza porque el individuo tiene analgesia y se encuentra disociado del medio. Produce alucinaciones y pesadillas. A diferencia de todos los otros anestésicos, produce hipertensión y taquicardia, esta última no por un mecanismo reflejo. A nivel respiratorio produce broncodilatación por su 13 actividad simpaticomimética. Es ideal para utilizar en cirugía de urgencia, inestabilidad cardiovascular y shock, y si se la administra con benzodiacepinas disminuyen de manera considerable la aparición de pesadillas y alucinaciones. Se puede administrar por vía intravenosa e intramuscular. Actúa interaccionando con receptores NMDA. 

Etomidato 

Es un agente hipnótico, de duración ultracorta que induce sueño durante cerca de cinco minutos. No produce depresión cardíaca ni respiratoria, pero puede haber una leve hipotensión. Es una de las drogas de elección en los pacientes cardíacos por su alta estabilidad hemodinámica. 

Anestésicos Locales 

Los anestésicos locales tienen la capacidad de actuar bloqueando los canales de Na+ de diferentes órganos, sin embargo sus acciones se manifiestan en SNC, como anestésicos o en corazón como antiarrítmicos. Sus efectos adversos deben ser tenidos en cuenta ya que se pueden manifestar de diferentes maneras y así un procedimiento simple puede sufrir complicaciones que muchas veces pueden ser evitadas. SNC: Los efectos adversos en general se hacen más frecuentes cuando se inyectan grandes concentraciones de anestésicos en forma local o cuando accidentalmente se dan en forma intravenosa. En general, los anestésicos más potentes tienen mayor facilidad para producir toxicidad. 

La gran mayoría de los anestésicos locales, con excepción de la Cocaína, son drogas depresoras del SNC. Sin embargo, su toxicidad se va a manifestar produciendo primero un cuadro de excitación, que avanza hacia la depresión y luego produce convulsiones, produciendo la muerte por depresión respiratoria y paro cardíaco. Este cuadro de excitación se produce porque los anestésicos locales, al ser drogas depresoras, van a actuar, inhibiendo las vías inhibitorias en la corteza cerebral.

Tipos de anestésicos Locales 

 Químicamente los Anestésicos Locales pueden dividirse en amidas y esteres.

 Los esteres fueron los más utilizados durante mucho tiempo, con la Cocaína siendo el primero en descubrirse y luego la Procaína.

 En la actualidad, las amidas son utilizadas más frecuentemente, sin embargo los esteres tienen usos establecidos. La principal causa del desuso de estos radica en su potencialidad para producir reacciones alérgicas, mucho menor en la primeras, sin embargo, los adyuvantes de éstas hacen que no queden libres de estos efectos.

Amidas Lidocaína Es la droga patrón de los Anestésicos Locales. Se puede utilizar por vía parenteral o local, como gel. Es el único que se utiliza como antiarrítmico y por vía intravenosa. Es la droga patrón dentro del grupo de fármacos que tienen cinética de eliminación flujo dependiente, sin embargo, su duración de acción va a depender de la concentración utilizada, del sitio de inyección, la vascularización y la presencia o no de vasoconstrictores. Sus aplicaciones son amplias y puede utilizarse en prácticamente cualquier proceso que requiera anestesia de duración intermedia, 1 a 3 horas. Sus efectos adversos sistémicos son principalmente sobre SNC y sobre corazón.

 Bupivacaína Es un agente capaz de producir anestesia por períodos prolongados, así como producir un bloqueo más selectivo sobre fibras sensitivas que motoras. Por estas propiedades es muy utilizado para el trabajo de parto y para analgesia postoperatoria prolongada por medio de catéteres. Posee mayor cardiotoxicidad que la lidocaína, porque se disocia más lentamente de los canales de Na+ .

 De esta manera puede producir arritmias ventriculares graves y depresión del miocardio si se inyecta accidentalmente por vía intravenosa. 

Etidocaína Tiene un comienzo de acción rápido, similar a la Lidocaína, pero una duración más prolongada, como la Bupivacaína. A diferencia de esta última, produce un bloqueo motor más importante, por lo que se utiliza en procesos que requieren relajación del músculo esquelético y no tanto en trabajo de parto o para analgesia postoperatoria. Su cardiotoxocidad es similar a la de la Bupivacaína. 25 Prilocaína Tiene una duración de acción similar a la Lidocaína. Su principal diferencia radica en que produce poca vasodilatación y puede ser utilizado sin vasoconstrictores. Esto también la hace útil para la anestesia regional intravenosa. Su reacción adversa más importante se da por la metabolización de su estructura hasta la producción de metahemoglobina.

 Ropivacaína Se desarrolló buscando una droga similar a la Bupivacaína pero con menos cardiotoxicidad. Es levemente menos potente, pero a la vez respeta aún más a las fibras motoras. 

Esteres Procaína Fue droga patrón de los Anestésicos Locales, cayendo en desuso por su baja potencia, comienzo de acción lento y duración corta. Se puede utilizar para infiltración local y para producir bloqueo nervioso con fines diagnósticos. A pesar de tener baja toxicidad, puede producir reacciones alérgicas. Al metabolizarse, produce ácido paraaminobenzoico (PABA), que inhibe la acción de las sulfonamidas, por lo cual no debe darse en individuos consumiendo estos quimioterápicos. 

Cocaína Produce anestesia y vasoconstricción secundaria a la inhibición de la recaptación de catecolaminas. Por esto también tiene propiedades euforizantes. Se puede utilizar solamente en preparados para producir anestesia tópica en las vías aéreas superiores, produciendo analgesia y por la vasoconstricción, reduce el sangrado. El desvío de su uso por su alto potencial adictivo hizo que se dejara de lado como Anestésico Local. A pesar de esto, es necesario aclarar que su eficacia como anestésico es excelente. 

Tetracaína Es mucho más potente y de acción más prolongada que la procaína, así como también es más tóxica. Se usa para anestesia raquídea cuando se necesita bloqueo prolongado, sin embargo la aparición de la Bupivacaína hizo que caiga en desuso. En la actualidad, se limita a preparados para uso en oftalmología. 26 Clorprocaína Tiene un comienzo de acción rápido, con duración corta así como una toxicidad aguda reducida por su rápida metabolización. Antes, producía bloqueo sensitivo y motor prolongado después de su uso para anestesia raquídea y epidural, sin embargo, los nuevos preparados, con EDTA cálcico como conservador, no producen esta neurotoxicidad, pero sí dolor lumbar por la producción de tetania de los músculos pararraquídeos. 

Benzocaína Se la utiliza como anestésico tópico en dermatología, o en pastillas para el dolor de garganta.

Relajantes Musculares.  

     

 Los relajantes musculares (RM) son drogas que actúan interfiriendo el funcionamiento normal de la transmisión neuromuscular en forma transitoria y reversible.

El uso de RM durante una anestesia general depende de diferentes factores, principalmente del tipo de procedimiento quirúrgico que se va 
a realizar (lugar anatómico que se operará, posicionamiento del paciente), de la técnica anestésica (si la inducción va a ser inhalatoria o intravenosa, si se intubará o se conectará a un ventilador en modalidad controlada) y características del paciente (peso, edad y clasificación ASA).

CLASIFICACIÓN DE LOS RELAJANTES MUSCULARES (RM)

1. Despolarizantes: semejan la acción de la Ach en la unión neuromuscular Succinilcolina.

2. No despolarizantes: compiten con la Ach en la unión neuromuscular.

• Acción larga: Curare, Pancuronio (Pavulón).
• Acción intermedia: Atracurio (Tracrium), Vecuronio (Norcuron), Rocuronio (Esmerón), Cisatracurio (Nimbex).
• Acción corta: Mivacurio (Mivacron).

1. RM DESPOLARIZANTES

Succinilcolina

Sigue permaneciendo como una droga de utilidad en casos especiales por su rápido inicio y corta duración, que hasta el momento no ha sido superada. La principal indicación es para facilitar la intubación traqueal en forma rápida. En niños su uso debe ser más cauteloso por la posibilidad de hiperkalemia en distrofias musculares ocultas y de gatillar hipertermia maligna.

La succinilcolina ( Sch) se une a los receptores nicotínicos postsinápticos, semejando a las moléculas de Ach,pero también se une a otros receptores presinápticos y extrasinápticos. El efecto que causa es una actividad muscular descoordinada, que se puede observar clínicamente y se llama fasciculaciones.

Puede haber hiperkalemia (=aumento de los niveles de potasio en sangre) porel gran número de receptores nicotínicos que se abren, con la consiguiente salida de potasio desde dentro de la célula.

El efecto bloqueador sería por desensibilización, es decir, la exposición prolongada de la Sch llevaría a que el receptor dejara de responder.

La Sch es rápidamente hidrolizada por una enzima llamada pseudocolinesterasa a colina y succinilmonocolina. Con una dosis de 1-2mgKp el inicio del bloque neuromuscular se inicia a los 30 segundos aprox. Y la recuperación total de su efecto tarda 10 - 12 minutos.

Una pequeña proporción de pacientes (1 en 1.500 1:3.000 pacientes) puede tener un déficit genético de pseudocolinesterasa que le impiden metabolizar la succi. En estos casos la duración del bloque puede durar hasta 6 horas.

Efectos colaterales

Bradicardia, especialmente en niños; fasciculaciones, dolores musculares posteriores, aumento de la presión intraocular, intragástrica e intracraneal; aumento del potasio plasmático, acción prolongada en el caso de pseudocolinesterasa atípica, gatillante de hipertermia maligna.

2. RM NO – DESPOLARIZANTES

Generalidades

Todos los RM no-despolarizantes (RMND) actúan uniéndose al receptor nicotínico postsináptico, actuando una sola molécula con el receptor en cuestión, a diferencia de lo que ocurre normalmente con la Ach (que según dijimos, se unen 2 por cada receptor).Esto ocurre en forma competitiva, es decir, compitiendo por ese sitio del receptor con la Ach.

d-tubocurarina

También conocido como Curare, es el primer agente que se utilizó para producir relajación muscular en anestesia. A pesar de su antigüedad, sigue siendo utilizado en la práctica anestésica actual. Es un compuesto de acción prolongada, que como efecto adverso produce la liberación de histamina, sobre todo si se lo inyecta en forma rápida. La histamina liberada produce rubefacción y a nivel cardiovascular, hipotensión. Como no tiene acción vagolítica, no produce taquicardia, a menos que esta sea secundaria a la liberación histamínica.

 La d-tubocurarina no tiene un metabolismo activo, se excreta por riñón y secundariamente por hígado, sin embargo está contraindicada en pacientes con falla hepática y renal. 

Atracurio 

Esta droga fue diseñada mientras se buscaba un relajante no despolarizante que sufriera degradación de Hofmann, esta consiste en sufrir una transformación química que lo inactiva a un pH y temperatura adecuados. El atracurio se transforma a amonio terciario en la circulación sanguínea. Posee la capacidad de liberar histamina, con la consecuente hipotensión y rubor facial. Las características de su metabolización hacen que sea posible de administrar en individuos con falla hepática y renal graves, sin embargo, su metabolito, que posee estructura de amonio terciario, puede producir excitación del SNC. 

Mivacurio

 Es una droga de duración corta que puede ser utilizada para procedimientos cortos e intermedios mediante la infusión continua, sin afectar el tiempo de recuperación del paciente. Su corta duración se debe a que es metabolizada un poco más lentamente que la Succinilcolina por la colinesterasa sérica. También produce liberación de histamina. Sus metabolitos se excretan por riñón y bilis. Es una buena droga para realizar procedimientos de intubación durante la urgencia (90 a 120 segundos). 

 Pancuronio

 Es una droga esteroide de acción prolongada, que se caracteriza por su alta potencia, un leve efecto vagolítico, con taquicardia, aumento de la tensión arterial y del gasto cardiaco, y por no liberar histamina. Sólo 10 a 20 % sufre metabolización hepática y el resto se elimina por riñón. Es ideal para cirugías prolongadas en las que puede ser deseable un leve aumento de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial.

Vecuronio 

Esta droga de duración intermedia, se caracteriza porque prácticamente no tiene acción vagolítica y al ser esteroide tampoco produce liberación de histamina, de esta manera sus efectos adversos son poco frecuentes. Su metabolismo hepático y excreción renal tienen la misma importancia, sin embargo es una droga de elección en pacientes con falla renal grave. 

Rocuronio 

Es un relajante muscular de duración intermedia, pero de comienzo más rápido que los otros. Tiene estructura esteroide y no produce liberación de histamina. Se elimina 30% por riñón, y el resto por bilis. No tiene metabolitos activos y se acumula en caso de falla hepática. 

Galamina

 Es un fármaco de duración de acción prolongada, y fue el primer relajante muscular sintetizado, a partir del cual surgió la Succinilcolina. Su estructura hace que sea altamente vagolítico, y también por su poca potencia y excreción exclusivamente renal, es una droga que ya no se usa. Alcuronio Es un derivado semisintético con estructura química diferente a los demás. Se caracteriza por una duración de acción prolongada, y una alta estabilidad hemodinámica sin liberación de histamina. Prácticamente sin metabolizarse se excreta por orina, y una muy poca cantidad por bilis. En Anestesia, salvo para las drogas que sufren degradación de Hofmann (Atracurio, 51W89), la terminación de acción muchas veces debe realizarla el anestesiólogo ya que es muy difícil calcular el tiempo exacto de duración de la cirugía. Para eso se utiliza Neostigmina, que va a proveer un bloqueo máximo de la acetilcolinesterasa a nivel periférico, aumentando a acetilcolina de la brecha neuromuscular y desplazando por competición al bloqueante. Muchas veces se puede agregar una pequeña dosis de atropina (0,3 mg) para bloquear selectivamente los efectos de la acetilcolina liberada de las terminales parasimpáticas.

Analgesicos Narcóticos.                            

 Los analgésicos narcóticos (también llamados analgésicos opiáceos) se emplean sólo para el dolor que es intenso y que no se alivia por medio de otros tipos de analgésicos. Cuando se utilizan cuidadosamente y bajo el cuidado directo de un médico, estos fármacos pueden ser eficaces para reducir el dolor.

Los analgésicos narcóticos funcionan al fijarse a receptores en el cerebro y bloqueando la sensación de dolor. Funcionan bien para el alivio del dolor a corto plazo. Casi siempre, usted debe limitar su uso a no más de 3 a 4 meses.

NOMBRES DE NARCÓTICOS

Codeína

Fentanilo (Duragesic): disponible en parche

Meperidina (Demerol)

Morfina (MS Contin)

Oxicodona (Oxycontin, Percocet, Percodan)

Tramadol (Ultram)

Hidrocodona (Vicodin)

Hidromorfona

TOMAR ANALGÉSICOS NARCÓTICOS

Siempre tome los analgésicos narcóticos como se los recetaron, a menos que tenga efectos secundarios. El médico puede sugerirle que sólo tome píldoras analgésicas cuando sienta dolor.

Otras veces, el médico puede sugerirle que tome un analgésico narcótico en un horario regular. Dejar que el efecto del analgésico pase antes de tomar más de éste puede hacer que el dolor sea difícil de controlar. Tomar analgésicos narcóticos para controlar el dolor del cáncer u otros problemas de salud no lleva en sí mismo a la adicción.

Guarde los analgésicos narcóticos en forma segura si otras personas viven en su casa.

Usted puede necesitar un algiólogo para que lo ayude a manejar el dolor prolongado.

EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS ANALGÉSICOS NARCÓTICOS

La somnolencia y el deterioro del juicio se presentan con frecuencia con estos medicamentos. Al tomar analgésicos narcóticos, no beba alcohol, ni maneje ni tampoco opere maquinaria pesada.

Para ayudar con el estreñimiento, hable con su médico respecto a tomar más líquidos, hacer más ejercicio, consumir alimentos con fibra extra y usar ablandadores de heces.

Si se presentan náuseas o vómitos, trate de tomar los analgésicos narcóticos con el alimento.

Anticonvulsivos

 Las benzodiacepinas (BZD) son 5 especialmente potentes para prevenir las convulsiones inducidas por pentilenetetrazol, picrotoxina y bicuculina.

 El fenobarbital posee la propiedad de elevar el umbral para la iniciación de la descarga en las convulsiones producidas por actividad eléctrica y es capaz también de bloquear aquellas producidas por pentilenetetrazol y por reiterados estímulos subumbrales en la amígdala (kindling). 

Se ha descripto como posible mecanismo de acción de la droga su interacción con un sitio de unión específico en el complejo receptor GABA A-canal de cloro. Al unirse a su sitio, la droga es capaz de aumentar la duración de apertura del canal de cloro, con el subsiguiente aumento en la inhibición celular (tabla 1). Recientemente, se ha sugerido asimismo que la droga inhibe, al igual que otros barbitúricos las respuestas neuronales excitatorias al glutamato aplicado desde el exterior. 

La primidona se transforma en el organismo a fenobarbital y un metabolito activo denominado PEMA (feniletilmalónico). Presenta similar mecanismo de acción al fenobarbital. 

El vigabatrín, de reciente aparición en nuestro país, es activo contra las convulsiones producidas por kindling, picrotoxina, estricnina, pentilenetetrazol, isoniacida y electroshock máximo. Su acción anticonvulsivante está basada en su capacidad de inhibir en forma selectiva e irreversible a una de las enzimas que degradan al GABA: la GABA transaminasa (GABA T). Como es sabido, la GABA T convierte al GABA en semialdehído succínico, utilizando como cofactor al fosfato de piridoxal.

 El vigabatrín compite con el GABA por la enzima, pero a diferencia de éste se liga a la misma en forma covalente, por lo cual al finalizar el proceso se consume tanto la droga como la enzima (razón por la cuál se la denomina “droga suicida”). La interacción entre el vigabatrín y la GABA T es rápida, y cuando ya no hay presencia de la droga, la enzima retorna a los niveles previos al tratamiento lentamente, en aproximadamente 4 a 6 días. Por inhibir a la enzima GABA T la droga produce un aumento en las concentraciones de GABA en el SNC y este sería el fundamento de su acción anticonvulsivante.

El ácido valproico previene las convulsiones inducidas por pentilenetetrazol, bicuculina, picrotoxina, estricnina y aminofilina. Posee dos mecanismos de acción anticonvulsivantes: en primer lugar inhibe en forma reversible las enzimas encargadas de la degradación del GABA, la GABA transaminasa y la semialdehído succínico deshidrogenasa. Debido a esta acción las concentraciones de GABA aumentarían en más del 30% en el SNC. Sin embargo se ha constatado que además el fármaco es capaz de aumentar la acción de la glutámico decarboxilasa, enzima que es responsable de la síntesis del neurotransmisor.

 El otro mecanismo implicado en su acción anticonvulsivante se halla relacionado con su capacidad de inhibir las descargas repetitivas de alta frecuencia en cultivos de neuronas. En los últimos años se ha sugerido que la droga presentaría esta acción por actuar sobre los canales de Na voltaje-dependientes. Si bien la acción del ácido valproico es similar a la producida por difenilhidantoína y carbamazepina, su sitio de acción dentro del canal no parecería ser el mismo de estas drogas. Se ha descripto una tercera acción del ácido valproico: la droga es capaz de reducir las corrientes de calcio en las neuronas aferentes primarias, lo que explique quizás su alta eficacia en el tratamiento de las ausencias. El tiagabine es una droga derivada del ácido nipecótico. Su mecanismo de acción se basa en su capacidad de inhibir la recaptación del GABA hacia las neuronas y las células gliales y por lo tanto aumentar las concentraciones del neurotransmisor en biofase (tabla 1). El eterobarb (N-dimetoximetil-fenobarbital) es un barbitúrico que se convierte en fenobarbital y un metabolito denominado MMP (monometoximetilfenobarbital). Presenta similar mecanismo de ación al fenobarbital. Actualmente se halla en experimentació

Difenilhidantoína 10-20 mg/ml 

Fenobarbital 15-40 mg/ml 

Carbamazepina 4-12 mg/ml Oxcarbazepina 15-45 mg/ml 

Ácido valproico 50-110 mg/ml Etosuximida 40-100 mg/ml

 Felbamato 20-60 mg/ml

 Lamotrigina 1-10 mg/ml

Sedantes Hipnóticos

Los hipnóticos sedantes constituyen un grupo heterogéneo de fármacos que difieren en su estructura y sin embargo, tienen efectos muy similares.

Entre ellos se encuentran la glutetimida (Doriden®), la metacualona (Qualude®, Man-drax®, Revonal®), el hidrato de cloral (Noctec®), el meprobamato (Apascil®, Perquietil®), y los grandes grupos de  benzodiacepinas y barbitúricos que difieren por el tiempo que tardan en comenzar sus efectos y por su duración.

En el caso de las benzodiacepinas, hay de acción corta (menos de 5 hrs.) como el triazolam (Halcion®) y de acción prolongada (5 a 24 hrs.) como el bromacepam (Lexotán®), alprazolam (Tafil®), flunitracepam (Rohypnol®),  

el clorodiacepóxido (Librax®, Librium®, Decacil®), loracepam (Ativán®), y diacepam (Alboral®, Valium®, Relazepam®, Ortopsique®). Entre los barbitúricos también hay de acción corta como el secobarbital (Seconal®); de acción media como el amobarbital (Tuinal®, Amital®); y de acción larga como el fenobarbital (Franol®, Nablan®, Comital®, Bellergal®).

 Los sedantes hipnóticos se administran por vía oral o intravenosa. Deprimen el SNC de manera no selectiva (a excepción de las benzodiacepinas que deprimen básicamente el sistema límbico) y dependiendo de la dosis, producen diferentes efectos. Dosis bajas disminuyen la intranquilidad, la tensión emocional y la ansiedad sin mermar ostensiblemente la percepción sensorial y el estado de alerta; dosis medias provocan calma o somnolencia (sedación); dosis altas, sueño (hipnosis farmacológica); y dosis mayores, inconsciencia, anestesia quirúrgica, coma y depresión fatal en las funciones respiratoria y cardiaca.

la dosificación depende de las características particulares del ansiolítico o sedante hipnótico. 

El hidrato de cloral (Noctec®), por ejemplo, permite administrar dosis bajas que van de 300 a 500 mg; dosis medias de 600 a 700 mg; y dosis altas de 800 mg a 1 g. Dosis letales pueden calcularse por arriba de los 2 gramos en personas sin tolerancia.

 La metacualona (Qualude®, Mandrax® o Revonal®, el conocido "rebote"), se administra como sedante en dosis de 50 a 100 mg y como hipnótico de  100 a 800 miligramos; las dosis altas sobrepasan 1 g y las letales 2 gramos y medio sin tolerancia. En el caso de los barbitúricos como el nembutal sódico (Nembutal®, "amarillas"), el amobarbital (Amital®, "azules") y el secobarbital (Seconal®, las "rojas"), las cantidades varían dependiendo del compuesto.

 Para el secobarbital, por ejemplo, las dosis bajas van de 50 a 100 mg; las medias de 150 a 200 mg; las altas de 250 a 300 mg; y las letales sobrepasan el gramo sin tolerancia. En el caso específico de una de las benzodiacepinas más conocidas y utilizadas como es el diacepam (Valium®), las dosis bajas van de 5 a 10 mg; las medias de 15 a 25 mg; y las altas de 30 a 40 mg. Sobrepasar esta última cantidad puede ser fatal en sujetos sin tolerancia.

 Otra benzodiacepina conocida es el flunitrazepam (Rohypnol®, las famosas "reinas"), cuyas dosis bajas se calculan entre 0.5 y 2 mg; medias entre 2 y 4 mg; altas entre 4 y 8 mg; y letales sobrepasando esta cantidad sin tolerancia.

Efectos psicológicos y fisiológicos

Los efectos sedantes de estos psicofármacos inician con un ligero trastorno de la atención y la capacidad de concentración. Disminuyen la ansiedad y la depresión al tiempo que desinhiben. Conforme avanza el estado sedante, el individuo se vuelve menos capaz de realizar actividades mentales o motoras; los movimientos se hacen cada vez más torpes y se vuelve difícil caminar o mantenerse en pie ya que la velocidad de reacción y la coordinación muscular se afectan de modo progresivo debido al deterioro de la conciencia de vigilia. Pueden producir distintos grados de amnesia al bloquear la transferencia de información desde la memoria inmediata a la de largo plazo. Según Escohotado, los sedantes hipnóticos amortiguan la actividad psíquica, creando una analgesia de tipo intelectual llamada ataraxia o «tranquilidad moral», al disminuir el ritmo de reacción e ideación. Según Brailowski:

Todos estos agentes pueden producir un estado de excitación transitoria por depresión de sistemas inhibitorios. En otras palabras, deshiniben... Las características de esta excitación dependerán de la dosis, la personalidad del sujeto y el entorno... El sueño producido por los barbitúricos es cualitativamente similar al producido por las benzodiacepinas: acortamiento de la latencia para iniciar el sueño, aumento en su duración (para los agentes de acción intermedia o larga...), disminución de la fase de movimientos oculares rápidos (MOR) y "rebote" al suspender su administración. También puede presentarse una sensación de "cruda" o resaca al día siguiente, con lentificación de los reflejos y somnolencia. (1)

Las benzodiacepinas, aunque son menos tóxicas que los barbitúricos, provocan desinhibición, ataraxia, disartria y errores en el rendimiento. Todos los sedantes hipnóticos producen efectos clínicos acumulativos (con la repetición de la dosis), sinergismo aditivo o supraditivo (cuando se administran con otra clase de sedantes o alcohol) y residuales (después de la terminación del tratamiento). A largo plazo lesionan las funciones sexuales. Además, los barbitúricos son fármacos muy duros para el hígado y el riñón, lesionan el cerebelo, producen erupciones cutáneas, dolores articulares, neuralgias, caídas de tensión, estreñimiento y tendencia al colapso cardiaco. Es importante destacar que no se debe conducir o manejar maquinaria bajo los efectos de este tipo de fármacos.

Agentes Ansiolíticos.

Los Fármacos ansiolíticos son utilizados para tratar los síntomas de la ansiedad. Correctamente dosificados suprimen o mejoran la ansiedad sin producir sedación o sueño. La ansiedad es una emoción compleja en la que coexisten, en diversa proporción:

·        1) sentimientos personales de temor, zozobra, amenaza o angustia.

·        2) irritabilidad y pérdida de concentración.

·   3) efectos somáticos y autonómicos: palpitaciones, temblor, tensión muscular, sudor, micciones frecuentes, rubor, cefaleas, molestias digestivas, etc. Los sistemas neuroquímicos más implicados en la génesis y mantenimiento de la sintomatología ansiosa son el complejo receptor GABAA-benzodiazepínico, el sistema serotonérgico y el noradrenérgico, aparte de otros sistemas neuropeptídicos (p.ej. CRH, CCK) menos estudiados.

Clasificación de los ansiolíticos

Desde un punto de vista funcional los ansiolíticos se clasifican como:

Ansiolíticos-sedante-hipnóticos

·        benzodiazepinas, barbitúricos y meprobamato.

·        Agonistas parciales de receptores 5-HT1A: buspirona, ipsapirona y gepirona.

·        Bloqueantes de algún componente vegetativo: antihistamínicos, neurolépticos, antidepresivos y b-bloqueantes.

Benzodiazepinas

Comparten el anillo benzodiazepínico, con N en posición 1 y 4 (caso más general, o 5 (en el clobazam). Además, poseen un radical de Cl, F o NO2, en posición 7. Fármacos de más reciente introducción poseen anillos adicionales que modifican el espectro farmacológico, potencia y, especialmente, la farmacocinética.

Acciones farmacológicas

La mayoría de las BDZ producen ansiolisis, sedación, hipnosis, efectos anticonvulsivantes y miorrelajación. No hay diferencias sustanciales entre ellas, basándose su uso clínico en su eficacia relativa para algunos de estos efectos y en sus propiedades cinéticas.

Acción ansiolítica: En personas no ansiosas y a dosis terapéuticas, no alteran la realización de ejercicios físicos o mentales. A dosis superiores producen sedación, letargo, sueño, ataxia, debilidad muscular.

En pacientes ansiosos alivian, tanto en forma profiláctica como curativa, la tensión subjetiva y los síntomas vegetativos de la ansiedad. A veces, producen un aumento de la irritabilidad y hostilidad (especialmente las BDZ de acción ultracorta, como el triazolam). El mecanismo de la acción ansiolítica se estima reside en su capacidad de potenciar la transmisión GABA inhibitoria, especialmente en el hipocampo y amígdala.

Acción hipnótica: Se considera más adelante

Acción miorrelajante: Las BDZ, a dosis adecuadas, reducen el tono muscular aunque, en la práctica, la acción miorrelajante coexiste con un cierto grado de efecto sedante.

Acción anticonvulsivante: Se aprecia frente a cualquier tipo de agente causal. Requiere dosis elevadas, su eficacia es similar a la de los barbitúricos, aunque su índice terapéutico es mayor.

Acción antiepiléptica: Algunas BDZ son eficaces en determinados tipos de epilepias (ausencias, convulsiones mioclónicas, status epiléptico).

Farmacocinética

Todas las BDZ se absorben bien por vía oral, uniéndose a la albúmina. Metabolismo complejo (oxidaciones, hidroxilaciones o nitroreducciones, seguidas de glucuronidación). Las oxidaciones originan algunos metabolitos con t1/2 mas prolongada, y son dependientes de la edad, enfermedades hepáticas o interacciones con inhibidores metabólicos. En función de todo lo anterior, las BDZ se clasifican a efectos prácticos, en función de su t1/2 de eliminación y la de sus metabolitos activos, como de acción corta, intermedia y prolongada.