Farmacologia del sistema Nervioso
La anestesia general
Es una
depresión reversible y algo selectiva sobre ciertas funciones del S.N.C.
producida por una gran variedad de droga's diferentes desde el punto de vista
estructural. Esta depresión progresiva de las funciones neurales resulta en
patrones de los signos neurológicos cuyas características dependen del tipo de
droga y de su concentración sobre el S.N.C. Estos signos neurológicos, cuando
se ordenan en estados y planos son útiles al anestesiólogo como un índice del
grado de depresión del S.N.C. así como una guía para la administración de la
anestesia.
Existe una
gran variedad de agentes inhalatorios. Esa diversidad hace que también exista
variedad de las estructuras químicas de los agentes. Las diferencias entre las
estructuras químicas sugieren que los agentes anestésicos no actúan sobre un
receptor específico, sin embargo, la relación entre la similitud de las
propiedades fisicoquímicas y las potencias de los anestésicos hace referencia a
un mecanismo de acción común y único para todos los anestésicos
Anestésicos Inhalatorios
Oxido
Nitroso
A pesar de
haberse descubierto hace más de 150 años, es el único gas que se utiliza en
anestesia en la actualidad. Para poder producir una anestesia completa por si
solo, tiene que utilizarse en altas concentraciones (más del 80%) o en
condiciones hiperbáricas, por eso se lo utiliza para producir anestesia por el
Efecto del Segundo Gas. Es uno de los anestésicos inhalatorios con mejor
coeficiente de partición sangre / gas (0.47) pero a pesar de eso, por su
estructura molecular no logra una buena eficacia por sí solo. Sus efectos a nivel
cardiovascular son difíciles de observar cuando se asocia a otros anestésicos
inhalatorios. También son leves sus acciones a nivel respiratorio. Es un gas no
inflamable y no irritante, con un comienzo y terminación de acción rápidos. Es
ideal para combinar con otros agentes. Sus desventajas son: que carece de
acción relajante muscular, puede producir hipoxia por la alta concentración a
la que se utiliza, y también difunde hacia espacios aéreos cerrados,
distensibles o rígidos (tubo digestivo, tórax, cráneo).
Halotano
Es la droga
patrón de los líquidos volátiles halogenados. Tiene un coeficiente de partición
sangre / gas relativamente bajo (2.3), por lo que produce una rápida inducción
y recuperación. Produce una depresión cardiovascular dosis dependiente con
hipotensión, bradicardia y reducción del gasto cardíaco. La depresión
respiratoria es también dosis dependiente, pero no produce una relajación
muscular completa. Los efectos adversos más importantes del Halotano son la
sensibilización del miocardio a las catecolaminas con la consecuente aparición
de arritmias, la Hiperpirexia maligna y la aparición de hepatitis. Esta última
se caracteriza por la aparición de fiebre, anorexia, náuseas y vómitos en los 2
a 5 días inmediatos a la cirugía. El cuadro puede evolucionar hacia la
insuficiencia hepática, que tiene un 50% de mortalidad. La hepatitis por
Halotano se debería a que entre el 60% y el 80% del halotano administrado se
elimina en el primer día, sin embargo, de lo restante, cerca del 50% se metaboliza
en 11 hígado y esos metabolitos tóxicos son los que inducen una reacción inmune
y la lesión hepática. Estas reacciones y la aparición de nuevos líquidos
volátiles son las que hicieron que el Halotano deje de ser uno de los
anestésicos más usados. A pesar de ello, sigue siendo bastante utilizado en la
actualidad.
Enfluorano
Posee
características similares al Halotano, con un coeficiente sangre / gas
levemente menor (1.8). A nivel cardiorrespiratorio, también produce depresión
dosis dependiente. La metabolización a fluoruro, mayor que la del Halotano, no
produce toxicidad renal y puede utilizarse con cuidado en pacientes con falla
renal. A nivel hepático puede producir ciertas alteraciones que se corrigen
rápidamente, sin embargo, la administración repetida de Enfluorano puede
producir necrosis hepática. Las concentraciones altas pueden producir
convulsiones. Este anestésico permite cambiar rápidamente la profundidad
anestésica con leves modificaciones cardiorrespiratorias. Produce una
relajación muscular completa y es menos arritmogénico que el Halotano.
Isofluorano
El
Isofluorano tiene un coeficiente sangre / gas menor que el Enfluorano (1.4),
proporcionando una inducción y recuperación uniformes y rápidas. Como los
anteriores, la depresión cardíaca y respiratoria es dosis dependiente. Las
alteraciones renales se corrigen rápidamente durante la recuperación, similar a
lo que sucede en hígado, donde no se ha informado insuficiencia hepática luego
de su administración. Sólo se metaboliza el 0.2% del Isofluorano que entra al
organismo. Es muy poco frecuente la producción de arritmias, produce una buena
relajación muscular, y permite controlar el flujo sanguíneo cerebral y así la
presión intracraneana. Además, no produce toxicidad hepática ni renal.
Desfluorano
Se
diferencia del Isofluorano en que tiene una molécula de Fluor (F) en lugar de
Cloro (Cl), pero esto le da un coeficiente de solubilidad sangre / gas de 0.45,
similar al Oxido Nitroso, y una rápida velocidad de inducción y recuperación
útil para la cirugía ambulatoria. Es menos potente que el Isofluorano. Produce
depresión cardiorrespiratoria dosis dependiente, sin toxicidad hepática ni
renal. Sólo el 0.02% se metaboliza. A diferencia de los demás, produce una
mayor irritabilidad de las vías respiratorias, por lo que es conveniente
comenzar a administrarlo luego de la intubación.
Sevofluorano
Tiene un
coeficiente sangre / gas de 0.65, y así características similares al
desfluorano, pero con menos irritación de la vía aérea y una excelente
estabilidad cardiorrespiratoria. 12 Cerca del 3% se metaboliza y puede producir
nefrotoxicidad aunque no se demostró que sus metabolitos sean tóxicos.
Metoxifluorano
Fue el
primero de los éteres halogenados en descubrirse, sin embargo, la alta
incidencia de nefrotoxicidad hizo que se dejara de usar.
Anestésicos
Intravenosos (Anestésicos Fijos)
Tiopental
Sódico
Es un
Barbitúrico de acción ultracorta, y el único utilizado en anestesia. Su
comienzo de acción se debe a que actúa en la fase alfa de distribución, y es
por eso que también tiene una duración de efecto corta. Entre 10 y 20 segundos
comienza a actuar y dura cerca de 30 minutos. Los Barbitúricos tienen como
acción farmacológica la depresión cardíaca, respiratoria y del SNC. En
anestesia se utiliza exclusivamente para producir una rápida pérdida de la
conciencia durante la inducción. Es una droga muy irritante, y la inyección
extravenosa o intraarterial puede producir lesiones graves. Puede producir una
depresión respiratoria que lleve a la muerte si no se maneja correctamente la
ventilación del paciente. Su mecanismo de acción es la prolongación del tiempo
de apertura de los canales de Cl del receptor para GABA, con la consecuente
hiperpolarización celular.
Propofol
Esta droga
es un aceite que se encuentra en una suspensión de leche de soja, por eso es
blanco. Produce pérdida de la conciencia casi tan rápidamente como el
Tiopental. Produce durante su administración un ardor local, que hace que el
paciente pueda describir el trayecto a medida que recorre la vena, esto se
puede evitar asociándolo a una mínima dosis de Lidocaína, sin riesgos
cardíacos. Disminuye levemente la presión Arterial, pero no se aconseja su uso
en pacientes hipovolémicos. Produce una depresión respiratoria que puede llevar
a hipoxia y aumento del dióxido de carbono. No produce arritmias ni toxicidad
hepática o renal. Su mecanismo de acción es similar al del Tiopental, con
prolongación del tiempo de apertura de los canales de Cl del receptor para
GABA.
Ketamina
De estas
drogas, es la única que puede considerarse un anestésico general. Produce la
denominada Anestesia Disociativa, que se caracteriza porque el individuo tiene
analgesia y se encuentra disociado del medio. Produce alucinaciones y
pesadillas. A diferencia de todos los otros anestésicos, produce hipertensión y
taquicardia, esta última no por un mecanismo reflejo. A nivel respiratorio
produce broncodilatación por su 13 actividad simpaticomimética. Es ideal para
utilizar en cirugía de urgencia, inestabilidad cardiovascular y shock, y si se
la administra con benzodiacepinas disminuyen de manera considerable la
aparición de pesadillas y alucinaciones. Se puede administrar por vía
intravenosa e intramuscular. Actúa interaccionando con receptores NMDA.
Etomidato
Es un agente
hipnótico, de duración ultracorta que induce sueño durante cerca de cinco
minutos. No produce depresión cardíaca ni respiratoria, pero puede haber una
leve hipotensión. Es una de las drogas de elección en los pacientes cardíacos
por su alta estabilidad hemodinámica.
Anestésicos Locales
Los
anestésicos locales tienen la capacidad de actuar bloqueando los canales de Na+
de diferentes órganos, sin embargo sus acciones se manifiestan en SNC, como
anestésicos o en corazón como antiarrítmicos. Sus efectos adversos deben ser
tenidos en cuenta ya que se pueden manifestar de diferentes maneras y así un
procedimiento simple puede sufrir complicaciones que muchas veces pueden ser
evitadas. SNC: Los efectos adversos en general se hacen más frecuentes cuando
se inyectan grandes concentraciones de anestésicos en forma local o cuando
accidentalmente se dan en forma intravenosa. En general, los anestésicos más
potentes tienen mayor facilidad para producir toxicidad.
La gran
mayoría de los anestésicos locales, con excepción de la Cocaína, son drogas
depresoras del SNC. Sin embargo, su toxicidad se va a manifestar produciendo
primero un cuadro de excitación, que avanza hacia la depresión y luego produce
convulsiones, produciendo la muerte por depresión respiratoria y paro cardíaco.
Este cuadro de excitación se produce porque los anestésicos locales, al ser
drogas depresoras, van a actuar, inhibiendo las vías inhibitorias en la corteza
cerebral.
Tipos de anestésicos Locales
Químicamente los Anestésicos Locales pueden dividirse en amidas y esteres.
Los
esteres fueron los más utilizados durante mucho tiempo, con la Cocaína siendo el
primero en descubrirse y luego la Procaína.
En la actualidad, las amidas son utilizadas
más frecuentemente, sin embargo los esteres tienen usos establecidos. La principal
causa del desuso de estos radica en su potencialidad para producir reacciones alérgicas,
mucho menor en la primeras, sin embargo, los adyuvantes de éstas hacen que no queden
libres de estos efectos.
Amidas
Lidocaína
Es la droga patrón de los Anestésicos Locales. Se puede utilizar por vía parenteral o
local, como gel. Es el único que se utiliza como antiarrítmico y por vía intravenosa. Es
la droga patrón dentro del grupo de fármacos que tienen cinética de eliminación flujo
dependiente, sin embargo, su duración de acción va a depender de la concentración
utilizada, del sitio de inyección, la vascularización y la presencia o no de
vasoconstrictores. Sus aplicaciones son amplias y puede utilizarse en prácticamente
cualquier proceso que requiera anestesia de duración intermedia, 1 a 3 horas. Sus
efectos adversos sistémicos son principalmente sobre SNC y sobre corazón.
Bupivacaína
Es un agente capaz de producir anestesia por períodos prolongados, así como producir
un bloqueo más selectivo sobre fibras sensitivas que motoras. Por estas propiedades es
muy utilizado para el trabajo de parto y para analgesia postoperatoria prolongada por
medio de catéteres. Posee mayor cardiotoxicidad que la lidocaína, porque se disocia
más lentamente de los canales de Na+
.
De esta manera puede producir arritmias
ventriculares graves y depresión del miocardio si se inyecta accidentalmente por vía
intravenosa.
Etidocaína
Tiene un comienzo de acción rápido, similar a la Lidocaína, pero una duración más
prolongada, como la Bupivacaína. A diferencia de esta última, produce un bloqueo
motor más importante, por lo que se utiliza en procesos que requieren relajación del
músculo esquelético y no tanto en trabajo de parto o para analgesia postoperatoria. Su
cardiotoxocidad es similar a la de la Bupivacaína.
25
Prilocaína
Tiene una duración de acción similar a la Lidocaína. Su principal diferencia radica en
que produce poca vasodilatación y puede ser utilizado sin vasoconstrictores. Esto
también la hace útil para la anestesia regional intravenosa. Su reacción adversa más
importante se da por la metabolización de su estructura hasta la producción de
metahemoglobina.
Ropivacaína
Se desarrolló buscando una droga similar a la Bupivacaína pero con menos
cardiotoxicidad. Es levemente menos potente, pero a la vez respeta aún más a las fibras
motoras.
Esteres
Procaína
Fue droga patrón de los Anestésicos Locales, cayendo en desuso por su baja potencia,
comienzo de acción lento y duración corta. Se puede utilizar para infiltración local y
para producir bloqueo nervioso con fines diagnósticos. A pesar de tener baja toxicidad,
puede producir reacciones alérgicas. Al metabolizarse, produce ácido
paraaminobenzoico (PABA), que inhibe la acción de las sulfonamidas, por lo cual no
debe darse en individuos consumiendo estos quimioterápicos.
Cocaína
Produce anestesia y vasoconstricción secundaria a la inhibición de la recaptación de
catecolaminas. Por esto también tiene propiedades euforizantes. Se puede utilizar
solamente en preparados para producir anestesia tópica en las vías aéreas superiores,
produciendo analgesia y por la vasoconstricción, reduce el sangrado. El desvío de su
uso por su alto potencial adictivo hizo que se dejara de lado como Anestésico Local. A
pesar de esto, es necesario aclarar que su eficacia como anestésico es excelente.
Tetracaína
Es mucho más potente y de acción más prolongada que la procaína, así como también
es más tóxica. Se usa para anestesia raquídea cuando se necesita bloqueo prolongado,
sin embargo la aparición de la Bupivacaína hizo que caiga en desuso. En la actualidad,
se limita a preparados para uso en oftalmología.
26
Clorprocaína
Tiene un comienzo de acción rápido, con duración corta así como una toxicidad aguda
reducida por su rápida metabolización. Antes, producía bloqueo sensitivo y motor
prolongado después de su uso para anestesia raquídea y epidural, sin embargo, los
nuevos preparados, con EDTA cálcico como conservador, no producen esta
neurotoxicidad, pero sí dolor lumbar por la producción de tetania de los músculos
pararraquídeos.
Benzocaína
Se la utiliza como anestésico tópico en dermatología, o en pastillas para el dolor de
garganta.
Relajantes Musculares.
El uso de RM durante una anestesia general depende de diferentes factores, principalmente del tipo de procedimiento quirúrgico que se va
a realizar (lugar anatómico que se operará, posicionamiento del paciente), de la técnica anestésica (si la inducción va a ser inhalatoria o intravenosa, si se intubará o se conectará a un ventilador en modalidad controlada) y características del paciente (peso, edad y clasificación ASA).
a realizar (lugar anatómico que se operará, posicionamiento del paciente), de la técnica anestésica (si la inducción va a ser inhalatoria o intravenosa, si se intubará o se conectará a un ventilador en modalidad controlada) y características del paciente (peso, edad y clasificación ASA).
CLASIFICACIÓN DE LOS RELAJANTES MUSCULARES (RM)
1. Despolarizantes: semejan la acción de la Ach en la unión neuromuscular Succinilcolina.
2. No despolarizantes: compiten con la Ach en la unión neuromuscular.
• Acción larga: Curare, Pancuronio (Pavulón).
• Acción intermedia: Atracurio (Tracrium), Vecuronio (Norcuron), Rocuronio (Esmerón), Cisatracurio (Nimbex).
• Acción corta: Mivacurio (Mivacron).
• Acción intermedia: Atracurio (Tracrium), Vecuronio (Norcuron), Rocuronio (Esmerón), Cisatracurio (Nimbex).
• Acción corta: Mivacurio (Mivacron).
1. RM DESPOLARIZANTES
Succinilcolina
Sigue permaneciendo como una droga de utilidad en casos especiales por su rápido inicio y corta duración, que hasta el momento no ha sido superada. La principal indicación es para facilitar la intubación traqueal en forma rápida. En niños su uso debe ser más cauteloso por la posibilidad de hiperkalemia en distrofias musculares ocultas y de gatillar hipertermia maligna.
La succinilcolina ( Sch) se une a los receptores nicotínicos postsinápticos, semejando a las moléculas de Ach,pero también se une a otros receptores presinápticos y extrasinápticos. El efecto que causa es una actividad muscular descoordinada, que se puede observar clínicamente y se llama fasciculaciones.
Puede haber hiperkalemia (=aumento de los niveles de potasio en sangre) porel gran número de receptores nicotínicos que se abren, con la consiguiente salida de potasio desde dentro de la célula.
El efecto bloqueador sería por desensibilización, es decir, la exposición prolongada de la Sch llevaría a que el receptor dejara de responder.
La Sch es rápidamente hidrolizada por una enzima llamada pseudocolinesterasa a colina y succinilmonocolina. Con una dosis de 1-2mgKp el inicio del bloque neuromuscular se inicia a los 30 segundos aprox. Y la recuperación total de su efecto tarda 10 - 12 minutos.
Una pequeña proporción de pacientes (1 en 1.500 1:3.000 pacientes) puede tener un déficit genético de pseudocolinesterasa que le impiden metabolizar la succi. En estos casos la duración del bloque puede durar hasta 6 horas.
Efectos colaterales
Bradicardia, especialmente en niños; fasciculaciones, dolores musculares posteriores, aumento de la presión intraocular, intragástrica e intracraneal; aumento del potasio plasmático, acción prolongada en el caso de pseudocolinesterasa atípica, gatillante de hipertermia maligna.
2. RM NO – DESPOLARIZANTES
Generalidades
Todos los RM no-despolarizantes (RMND) actúan uniéndose al receptor nicotínico postsináptico, actuando una sola molécula con el receptor en cuestión, a diferencia de lo que ocurre normalmente con la Ach (que según dijimos, se unen 2 por cada receptor).Esto ocurre en forma competitiva, es decir, compitiendo por ese sitio del receptor con la Ach.
Todos los RM no-despolarizantes (RMND) actúan uniéndose al receptor nicotínico postsináptico, actuando una sola molécula con el receptor en cuestión, a diferencia de lo que ocurre normalmente con la Ach (que según dijimos, se unen 2 por cada receptor).Esto ocurre en forma competitiva, es decir, compitiendo por ese sitio del receptor con la Ach.
d-tubocurarina
También conocido como Curare, es el primer agente que se utilizó para producir relajación muscular en anestesia. A pesar de su antigüedad, sigue siendo utilizado en la práctica anestésica actual. Es un compuesto de acción prolongada, que como efecto adverso produce la liberación de histamina, sobre todo si se lo inyecta en forma rápida. La histamina liberada produce rubefacción y a nivel cardiovascular, hipotensión. Como no tiene acción vagolítica, no produce taquicardia, a menos que esta sea secundaria a la liberación histamínica.
La d-tubocurarina no tiene un metabolismo activo, se excreta por riñón y secundariamente por hígado, sin embargo está contraindicada en pacientes con falla hepática y renal.
Atracurio
Esta droga fue diseñada mientras se buscaba un relajante no despolarizante que sufriera degradación de Hofmann, esta consiste en sufrir una transformación química que lo inactiva a un pH y temperatura adecuados. El atracurio se transforma a amonio terciario en la circulación sanguínea. Posee la capacidad de liberar histamina, con la consecuente hipotensión y rubor facial. Las características de su metabolización hacen que sea posible de administrar en individuos con falla hepática y renal graves, sin embargo, su metabolito, que posee estructura de amonio terciario, puede producir excitación del SNC.
Mivacurio
Es una droga de duración corta que puede ser utilizada para procedimientos cortos e intermedios mediante la infusión continua, sin afectar el tiempo de recuperación del paciente. Su corta duración se debe a que es metabolizada un poco más lentamente que la Succinilcolina por la colinesterasa sérica. También produce liberación de histamina. Sus metabolitos se excretan por riñón y bilis. Es una buena droga para realizar procedimientos de intubación durante la urgencia (90 a 120 segundos).
Pancuronio
Es una droga esteroide de acción prolongada, que se caracteriza por su alta potencia, un leve efecto vagolítico, con taquicardia, aumento de la tensión arterial y del gasto cardiaco, y por no liberar histamina. Sólo 10 a 20 % sufre metabolización hepática y el resto se elimina por riñón. Es ideal para cirugías prolongadas en las que puede ser deseable un leve aumento de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial.
Vecuronio
Esta droga de duración intermedia, se caracteriza porque prácticamente no tiene acción vagolítica y al ser esteroide tampoco produce liberación de histamina, de esta manera sus efectos adversos son poco frecuentes. Su metabolismo hepático y excreción renal tienen la misma importancia, sin embargo es una droga de elección en pacientes con falla renal grave.
Rocuronio
Es un relajante muscular de duración intermedia, pero de comienzo más rápido que los otros. Tiene estructura esteroide y no produce liberación de histamina. Se elimina 30% por riñón, y el resto por bilis. No tiene metabolitos activos y se acumula en caso de falla hepática.
Galamina
Es un fármaco de duración de acción prolongada, y fue el primer relajante muscular sintetizado, a partir del cual surgió la Succinilcolina. Su estructura hace que sea altamente vagolítico, y también por su poca potencia y excreción exclusivamente renal, es una droga que ya no se usa. Alcuronio Es un derivado semisintético con estructura química diferente a los demás. Se caracteriza por una duración de acción prolongada, y una alta estabilidad hemodinámica sin liberación de histamina. Prácticamente sin metabolizarse se excreta por orina, y una muy poca cantidad por bilis. En Anestesia, salvo para las drogas que sufren degradación de Hofmann (Atracurio, 51W89), la terminación de acción muchas veces debe realizarla el anestesiólogo ya que es muy difícil calcular el tiempo exacto de duración de la cirugía. Para eso se utiliza Neostigmina, que va a proveer un bloqueo máximo de la acetilcolinesterasa a nivel periférico, aumentando a acetilcolina de la brecha neuromuscular y desplazando por competición al bloqueante. Muchas veces se puede agregar una pequeña dosis de atropina (0,3 mg) para bloquear selectivamente los efectos de la acetilcolina liberada de las terminales parasimpáticas.
Analgesicos Narcóticos.
Los
analgésicos narcóticos (también llamados analgésicos opiáceos) se emplean sólo
para el dolor que es intenso y que no se alivia por medio de otros tipos de
analgésicos. Cuando se utilizan cuidadosamente y bajo el cuidado directo de un
médico, estos fármacos pueden ser eficaces para reducir el dolor.
Los
analgésicos narcóticos funcionan al fijarse a receptores en el cerebro y
bloqueando la sensación de dolor. Funcionan bien para el alivio del dolor a corto
plazo. Casi siempre, usted debe limitar su uso a no más de 3 a 4 meses.
NOMBRES DE
NARCÓTICOS
Codeína
Fentanilo
(Duragesic): disponible en parche
Meperidina
(Demerol)
Morfina
(MS Contin)
Oxicodona
(Oxycontin, Percocet, Percodan)
Tramadol
(Ultram)
Hidrocodona
(Vicodin)
Hidromorfona
TOMAR
ANALGÉSICOS NARCÓTICOS
Siempre
tome los analgésicos narcóticos como se los recetaron, a menos que tenga
efectos secundarios. El médico puede sugerirle que sólo tome píldoras
analgésicas cuando sienta dolor.
Otras veces,
el médico puede sugerirle que tome un analgésico narcótico en un horario
regular. Dejar que el efecto del analgésico pase antes de tomar más de éste
puede hacer que el dolor sea difícil de controlar. Tomar analgésicos narcóticos
para controlar el dolor del cáncer u otros problemas de salud no lleva en sí
mismo a la adicción.
Guarde los
analgésicos narcóticos en forma segura si otras personas viven en su casa.
Usted
puede necesitar un algiólogo para que lo ayude a manejar el dolor prolongado.
EFECTOS
SECUNDARIOS DE LOS ANALGÉSICOS NARCÓTICOS
La
somnolencia y el deterioro del juicio se presentan con frecuencia con estos
medicamentos. Al tomar analgésicos narcóticos, no beba alcohol, ni maneje ni
tampoco opere maquinaria pesada.
Para
ayudar con el estreñimiento, hable con su médico respecto a tomar más líquidos,
hacer más ejercicio, consumir alimentos con fibra extra y usar ablandadores de
heces.
Si se presentan
náuseas o vómitos, trate de tomar los analgésicos narcóticos con el alimento.
Anticonvulsivos
Las benzodiacepinas (BZD) son 5 especialmente potentes
para prevenir las convulsiones inducidas por pentilenetetrazol, picrotoxina y
bicuculina.
El fenobarbital posee la propiedad de elevar el umbral para la
iniciación de la descarga en las convulsiones producidas por actividad
eléctrica y es capaz también de bloquear aquellas producidas por
pentilenetetrazol y por reiterados estímulos subumbrales en la amígdala
(kindling).
Se ha descripto como posible mecanismo de acción de la droga su
interacción con un sitio de unión específico en el complejo receptor GABA
A-canal de cloro. Al unirse a su sitio, la droga es capaz de aumentar la
duración de apertura del canal de cloro, con el subsiguiente aumento en la
inhibición celular (tabla 1). Recientemente, se ha sugerido asimismo que la
droga inhibe, al igual que otros barbitúricos las respuestas neuronales
excitatorias al glutamato aplicado desde el exterior.
La primidona se
transforma en el organismo a fenobarbital y un metabolito activo denominado
PEMA (feniletilmalónico). Presenta similar mecanismo de acción al fenobarbital.
El vigabatrín, de reciente aparición en nuestro país, es activo contra las
convulsiones producidas por kindling, picrotoxina, estricnina,
pentilenetetrazol, isoniacida y electroshock máximo. Su acción
anticonvulsivante está basada en su capacidad de inhibir en forma selectiva e
irreversible a una de las enzimas que degradan al GABA: la GABA transaminasa
(GABA T). Como es sabido, la GABA T convierte al GABA en semialdehído
succínico, utilizando como cofactor al fosfato de piridoxal.
El vigabatrín
compite con el GABA por la enzima, pero a diferencia de éste se liga a la misma
en forma covalente, por lo cual al finalizar el proceso se consume tanto la
droga como la enzima (razón por la cuál se la denomina “droga suicida”). La
interacción entre el vigabatrín y la GABA T es rápida, y cuando ya no hay
presencia de la droga, la enzima retorna a los niveles previos al tratamiento
lentamente, en aproximadamente 4 a 6 días. Por inhibir a la enzima GABA T la
droga produce un aumento en las concentraciones de GABA en el SNC y este sería
el fundamento de su acción anticonvulsivante.
El ácido valproico
previene las convulsiones inducidas por pentilenetetrazol, bicuculina,
picrotoxina, estricnina y aminofilina. Posee dos mecanismos de acción
anticonvulsivantes: en primer lugar inhibe en forma reversible las enzimas
encargadas de la degradación del GABA, la GABA transaminasa y la semialdehído
succínico deshidrogenasa. Debido a esta acción las concentraciones de GABA
aumentarían en más del 30% en el SNC. Sin embargo se ha constatado que además
el fármaco es capaz de aumentar la acción de la glutámico decarboxilasa, enzima
que es responsable de la síntesis del neurotransmisor.
El otro mecanismo
implicado en su acción anticonvulsivante se halla relacionado con su capacidad
de inhibir las descargas repetitivas de alta frecuencia en cultivos de
neuronas. En los últimos años se ha sugerido que la droga presentaría esta
acción por actuar sobre los canales de Na voltaje-dependientes. Si bien la
acción del ácido valproico es similar a la producida por difenilhidantoína y
carbamazepina, su sitio de acción dentro del canal no parecería ser el mismo de
estas drogas. Se ha descripto una tercera acción del ácido valproico: la droga
es capaz de reducir las corrientes de calcio en las neuronas aferentes
primarias, lo que explique quizás su alta eficacia en el tratamiento de las
ausencias. El tiagabine es una droga derivada del ácido nipecótico. Su
mecanismo de acción se basa en su capacidad de inhibir la recaptación del GABA
hacia las neuronas y las células gliales y por lo tanto aumentar las
concentraciones del neurotransmisor en biofase (tabla 1). El eterobarb
(N-dimetoximetil-fenobarbital) es un barbitúrico que se convierte en
fenobarbital y un metabolito denominado MMP (monometoximetilfenobarbital).
Presenta similar mecanismo de ación al fenobarbital. Actualmente se halla en
experimentació
Difenilhidantoína 10-20 mg/ml
Fenobarbital 15-40 mg/ml
Carbamazepina 4-12 mg/ml Oxcarbazepina 15-45 mg/ml
Ácido valproico 50-110 mg/ml
Etosuximida 40-100 mg/ml
Felbamato 20-60 mg/ml
Lamotrigina 1-10 mg/ml
Sedantes Hipnóticos
Los hipnóticos sedantes constituyen un grupo heterogéneo
de fármacos que difieren en su estructura y sin embargo, tienen efectos muy
similares.
Entre ellos se encuentran la glutetimida (Doriden®), la
metacualona (Qualude®, Man-drax®, Revonal®), el hidrato de cloral (Noctec®), el
meprobamato (Apascil®, Perquietil®), y los grandes grupos de benzodiacepinas y barbitúricos que difieren
por el tiempo que tardan en comenzar sus efectos y por su duración.
En el caso de las benzodiacepinas, hay de acción corta
(menos de 5 hrs.) como el triazolam (Halcion®) y de acción prolongada (5 a 24
hrs.) como el bromacepam (Lexotán®), alprazolam (Tafil®), flunitracepam
(Rohypnol®),
el clorodiacepóxido (Librax®, Librium®, Decacil®),
loracepam (Ativán®), y diacepam (Alboral®, Valium®, Relazepam®, Ortopsique®).
Entre los barbitúricos también hay de acción corta como el secobarbital
(Seconal®); de acción media como el amobarbital (Tuinal®, Amital®); y de acción
larga como el fenobarbital (Franol®, Nablan®, Comital®, Bellergal®).
Los sedantes hipnóticos se
administran por vía oral o intravenosa. Deprimen el SNC de manera no selectiva
(a excepción de las benzodiacepinas que deprimen básicamente el sistema
límbico) y dependiendo de la dosis, producen diferentes efectos. Dosis bajas
disminuyen la intranquilidad, la tensión emocional y la ansiedad sin mermar
ostensiblemente la percepción sensorial y el estado de alerta; dosis medias
provocan calma o somnolencia (sedación); dosis altas, sueño (hipnosis
farmacológica); y dosis mayores, inconsciencia, anestesia quirúrgica, coma y
depresión fatal en las funciones respiratoria y cardiaca.
la dosificación depende de las características
particulares del ansiolítico o sedante hipnótico.
El hidrato de cloral
(Noctec®), por ejemplo, permite administrar dosis bajas que van de 300 a 500
mg; dosis medias de 600 a 700 mg; y dosis altas de 800 mg a 1 g. Dosis letales
pueden calcularse por arriba de los 2 gramos en personas sin tolerancia.
La
metacualona (Qualude®, Mandrax® o Revonal®, el conocido "rebote"), se
administra como sedante en dosis de 50 a 100 mg y como hipnótico de 100 a 800 miligramos; las dosis altas
sobrepasan 1 g y las letales 2 gramos y medio sin tolerancia. En el caso de los
barbitúricos como el nembutal sódico (Nembutal®, "amarillas"), el
amobarbital (Amital®, "azules") y el secobarbital (Seconal®, las
"rojas"), las cantidades varían dependiendo del compuesto.
Para el
secobarbital, por ejemplo, las dosis bajas van de 50 a 100 mg; las medias de
150 a 200 mg; las altas de 250 a 300 mg; y las letales sobrepasan el gramo sin
tolerancia. En el caso específico de una de las benzodiacepinas más conocidas y
utilizadas como es el diacepam (Valium®), las dosis bajas van de 5 a 10 mg; las
medias de 15 a 25 mg; y las altas de 30 a 40 mg. Sobrepasar esta última
cantidad puede ser fatal en sujetos sin tolerancia.
Otra benzodiacepina conocida
es el flunitrazepam (Rohypnol®, las famosas "reinas"), cuyas dosis
bajas se calculan entre 0.5 y 2 mg; medias entre 2 y 4 mg; altas entre 4 y 8
mg; y letales sobrepasando esta cantidad sin tolerancia.
Efectos psicológicos y fisiológicos
Los efectos sedantes de estos psicofármacos inician con
un ligero trastorno de la atención y la capacidad de concentración. Disminuyen
la ansiedad y la depresión al tiempo que desinhiben. Conforme avanza el estado
sedante, el individuo se vuelve menos capaz de realizar actividades mentales o
motoras; los movimientos se hacen cada vez más torpes y se vuelve difícil
caminar o mantenerse en pie ya que la velocidad de reacción y la coordinación
muscular se afectan de modo progresivo debido al deterioro de la conciencia de
vigilia. Pueden producir distintos grados de amnesia al bloquear la
transferencia de información desde la memoria inmediata a la de largo plazo.
Según Escohotado, los sedantes hipnóticos amortiguan la actividad psíquica,
creando una analgesia de tipo intelectual llamada ataraxia o «tranquilidad
moral», al disminuir el ritmo de reacción e ideación. Según Brailowski:
Todos estos agentes pueden producir un estado de
excitación transitoria por depresión de sistemas inhibitorios. En otras
palabras, deshiniben... Las características de esta excitación dependerán de la
dosis, la personalidad del sujeto y el entorno... El sueño producido por los
barbitúricos es cualitativamente similar al producido por las benzodiacepinas:
acortamiento de la latencia para iniciar el sueño, aumento en su duración (para
los agentes de acción intermedia o larga...), disminución de la fase de
movimientos oculares rápidos (MOR) y "rebote" al suspender su
administración. También puede presentarse una sensación de "cruda" o
resaca al día siguiente, con lentificación de los reflejos y somnolencia. (1)
Las benzodiacepinas, aunque son menos tóxicas que los
barbitúricos, provocan desinhibición, ataraxia, disartria y errores en el
rendimiento. Todos los sedantes hipnóticos producen efectos clínicos
acumulativos (con la repetición de la dosis), sinergismo aditivo o supraditivo
(cuando se administran con otra clase de sedantes o alcohol) y residuales
(después de la terminación del tratamiento). A largo plazo lesionan las
funciones sexuales. Además, los barbitúricos son fármacos muy duros para el
hígado y el riñón, lesionan el cerebelo, producen erupciones cutáneas, dolores
articulares, neuralgias, caídas de tensión, estreñimiento y tendencia al
colapso cardiaco. Es importante destacar que no se debe conducir o manejar
maquinaria bajo los efectos de este tipo de fármacos.
Agentes Ansiolíticos.
Los Fármacos ansiolíticos son utilizados para tratar
los síntomas de la ansiedad. Correctamente dosificados suprimen o mejoran la
ansiedad sin producir sedación o sueño. La ansiedad es una emoción compleja en
la que coexisten, en diversa proporción:
·
1) sentimientos personales de temor, zozobra, amenaza o angustia.
·
2) irritabilidad y pérdida de concentración.
· 3) efectos somáticos y autonómicos: palpitaciones, temblor, tensión
muscular, sudor, micciones frecuentes, rubor, cefaleas, molestias digestivas,
etc. Los sistemas neuroquímicos más implicados en la génesis y mantenimiento de
la sintomatología ansiosa son el complejo receptor GABAA-benzodiazepínico, el
sistema serotonérgico y el noradrenérgico, aparte de otros sistemas
neuropeptídicos (p.ej. CRH, CCK) menos estudiados.
Clasificación de los ansiolíticos
Desde un punto de vista funcional los ansiolíticos se clasifican como:
Ansiolíticos-sedante-hipnóticos
·
benzodiazepinas, barbitúricos y meprobamato.
·
Agonistas parciales de receptores 5-HT1A: buspirona, ipsapirona y
gepirona.
·
Bloqueantes de algún componente vegetativo: antihistamínicos,
neurolépticos, antidepresivos y b-bloqueantes.
Benzodiazepinas
Comparten el anillo benzodiazepínico, con N en posición 1 y 4 (caso más
general, o 5 (en el clobazam). Además, poseen un radical de Cl, F o NO2, en
posición 7. Fármacos de más reciente introducción poseen anillos adicionales
que modifican el espectro farmacológico, potencia y, especialmente, la
farmacocinética.
Acciones farmacológicas
La
mayoría de las BDZ producen ansiolisis, sedación, hipnosis, efectos
anticonvulsivantes y miorrelajación. No hay diferencias sustanciales entre
ellas, basándose su uso clínico en su eficacia relativa para algunos de estos
efectos y en sus propiedades cinéticas.
Acción ansiolítica: En personas no
ansiosas y a dosis terapéuticas, no alteran la realización de ejercicios
físicos o mentales. A dosis superiores producen sedación, letargo, sueño,
ataxia, debilidad muscular.
En
pacientes ansiosos alivian, tanto en forma profiláctica como curativa, la
tensión subjetiva y los síntomas vegetativos de la ansiedad. A veces, producen
un aumento de la irritabilidad y hostilidad (especialmente las BDZ de acción
ultracorta, como el triazolam). El mecanismo de la acción ansiolítica se estima
reside en su capacidad de potenciar la transmisión GABA inhibitoria,
especialmente en el hipocampo y amígdala.
Acción hipnótica: Se considera más
adelante
Acción miorrelajante: Las BDZ, a dosis
adecuadas, reducen el tono muscular aunque, en la práctica, la acción
miorrelajante coexiste con un cierto grado de efecto sedante.
Acción anticonvulsivante: Se aprecia frente a
cualquier tipo de agente causal. Requiere dosis elevadas, su eficacia es
similar a la de los barbitúricos, aunque su índice terapéutico es mayor.
Acción antiepiléptica: Algunas BDZ son
eficaces en determinados tipos de epilepias (ausencias, convulsiones
mioclónicas, status epiléptico).
Farmacocinética
Todas
las BDZ se absorben bien por vía oral, uniéndose a la albúmina. Metabolismo
complejo (oxidaciones, hidroxilaciones o nitroreducciones, seguidas de
glucuronidación). Las oxidaciones originan algunos metabolitos con t1/2 mas
prolongada, y son dependientes de la edad, enfermedades hepáticas o
interacciones con inhibidores metabólicos. En función de todo lo anterior, las
BDZ se clasifican a efectos prácticos, en función de su t1/2 de eliminación y
la de sus metabolitos activos, como de acción corta, intermedia y prolongada.
